Deriváty hericerinu aktivují pan-neurotrofickou dráhu v neuronech centrálního hipokampu

NDPIH - N-de fenylethyl isohericerin

BDNF - neurotrofický faktor odvozený z mozku

Ing. Zdeněk Rozehnal

Nejnovější studie potvrzuje, že extrakty z houby Hericium erinaceus - Lví hřívy - posilují zdraví mozku, aneb západní medicína objevuje již objevené.

Po celém světě se houby využívají pro své kulinářské účely. Jsou vynikajícím zdrojem vitamínů a minerálů a díky nízkému množství sodíku, tuků a cholesterolu patří také mezi potraviny zdravé pro srdce.

A v případě houby Hericium erinaceus - pro svůj košatý vzhled je běžně označovaná jako lví hříva - může být také potravou pro mozek.

Ve studii zveřejněné 20. ledna 2023 v časopise Journal of Neurochemistry se vědci z australské University of Queensland spojili s kolegy z Jižní Koreje, aby zjistili, jak mohou sloučeniny v houbě Hericium ovlivňovat mozkové buňky.

Tato myšlenka není zcela nová; tradiční lékařské postupy v Asii a Indii jsou známé používáním lví hřívy již stovky let. Vědci chtěli pomocí moderních technik zjistit, jaký přínos by tyto houby mohly mít na mozkové buňky, a dosáhli povzbudivých výsledků.

Jak mohou extrakty ze lví hřívy pomoci zlepšit paměť

V této studii vědci konkrétně zjišťovali, zda sloučeniny přirozeně obsažené v Hericiu erinaceus mohou způsobit růst neuronů, základního typu buněk v mozku, a vytvářet nová spojení.

Pokud by se to podařilo, jedním z účinků by mohlo být zlepšení paměti.

Vědci začali tím, že z hub extrahovali sloučeninu zvanou N-de fenylethyl isohericerin (NDPIH). Po izolaci byl NDPIH a jeho derivát hericen A testován v laboratoři.

Testy byly prováděny na neuronech z hipokampu. Předpokládá se, že tato oblast mozku je zodpovědná za učení a vytváření vzpomínek.

Během laboratorních testů se hipokampální neurony zvětšily poté, co byly vystaveny působení NDPIH a hericenu A. Bylo také zjištěno, že tyto buňky mají větší růstové kužely.

Neuron má tvar trochu podobný stromu, jehož hlavní buněčné tělo funguje jako kmen a od něhož se větví nástavce zvané dendrity a axony. Tyto rozvětvené části komunikují s větvemi dalších blízkých neuronů, které v podstatě fungují jako cesta pro veškerou chemii v mozku.

Růstový kužel je shluk vláskovitých vláken na koncích těchto větví. Můžete si je představit jako podobná nadýchaná bílá semínka na hlavičce pampelišky. Na neuronu tato vlákna "cítí" signály z jiných neuronů, takže když dendrity a axony mozkové buňky rostou, rostou směrem k jiným neuronům, a ne nahodile.

Když vědci zjistili, že sloučeniny ze lví hřívy způsobují, že hipokampální neurony mají větší růstové kužely, byli výsledkem nadšeni. Znamenalo to, že neurony nejen rostou, ale rostou efektivněji a vytvářejí více spojení.

Kromě laboratorních testů provedli vědci také paměťové testy na myších, kterým byly tyto sloučeniny podávány. V některých testech byly myši opakovaně vystaveny jednoduchému bludišti, zatímco v jiných testech mohly myši zkoumat nové i známé objekty.

V obou testech výsledky ukázaly, že myši, kterým byly podávány výtažky ze lví hřívy, vykazovaly lepší prostorovou paměť než jejich protějšky v kontrolní skupině.

Dr. Kalipada Pahan, profesor neurologie, biochemie a farmakologie na Rush University Medical Center v Chicagu, na zveřejněnou studii prohlásil: "Houba lví hříva je vhodná pro stimulaci růstu nervových vláken. Byla široce studována a řada studií prokázala, že je dobrá pro vývoj mozku a smyslů a růst neuritů".

"Ukázalo se, že je užitečná při poranění míchy, traumatických poraněních mozku a také při některých onemocněních, jako je např. Alzheimerova a Huntingtonova choroba."

Autoři studie

Ramón Martínez-Mármol, YeJin Chai, Jacinta N. Conroyová, Zahra Khan, Seong-Min Hong, Seon Beom Kim, Rachel S. Gormal, Dae Hee Lee, Jae Kang Lee, Elizabeth J. Coulsonová, Mi Kyeong Lee, Sun Yeou Kim, Frédéric A. Meunier

 Studie poprvé publikována na onlinelibrary.wiley.com 20. ledna 2023

Abstrakt studie

Tradiční léčivá houba Hericium erinaceus je známá pro zvýšení regenerace periferních nervů prostřednictvím cílení neurotrofické aktivity nervového růstového faktoru (NGF). Zde jsme vyčistili a identifikovali biologicky nové aktivní sloučeniny z H. erinaceus na základě jejich schopnosti podporovat růst neuritu v hipokampálních neuronech. N-de fenylethyl isohericerin (NDPIH), isoindolininová sloučenina z této houby, spolu s hydrofobním derivátem hericenem A, byly vysoce účinné při podpoře rozsáhlého růstu axonů a větvení neuritů v kultivovaných hipokampálních neuronech i v nepřítomnosti séra, což demonstrovalo silnou neurotrofickou aktivitu. Farmakologická inhibice tropomyosinové receptorkinázy B (TrkB) ANA-12 pouze částečně zabránila neurotrofické aktivitě indukované NDPIH, což naznačuje potenciální souvislost s BDNF signalizací. Zjistili jsme však, že NDPIH aktivoval ERK1/2 signalizaci v nepřítomnosti TrkB v buňkách HEK-293T, což je účinek, který nebyl citlivý na ANA-12 v přítomnosti TrkB. Naše výsledky ukazují, že NDPIH působí prostřednictvím komplementární neurotrofické dráhy nezávislé na TrkB s konvergující následnou aktivací ERK1/2. Myši krmené surovým extraktem Hericium erinaceus a hericenem A také vykazovaly zvýšenou expresi neurotrofinů a následnou signalizaci, což vedlo k významně zvýšené paměti hipokampu. Hericene A proto působí prostřednictvím nové pan-neurotrofické signální dráhy, což vede ke zlepšení kognitivního výkonu.

Úvod

Neurotrofiny jsou skupinou molekul, které podporují přežití neuronů, růst neuritu a dendritické větvení prostřednictvím vazebné specificity pro konkrétní tropomyosinové receptorové kinázy (Trk) a p75 neurotrofinové receptory (Kaplan & Miller, 2000). Rodina neurotrofinů savců se skládá z nervového růstového faktoru (NGF), neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (Ip et al., 1993) (BDNF), neurotrofinu 3 (NT3) a neurotrofinu 4/5 (NT4/5) (Chao, 2003; Ip a kol., 1993). Neurotrofiny NGF i BDNF se také vážou na receptor p75, který, když je exprimován společně s Trk receptory, může podporovat jeho interakce ligandů s vysokou afinitou a zvýšenou trofickou signalizaci, což vede k přežití neuronů, růstu neuritu a synaptogenezi (Kaplan & Miller, 2000). Zejména BDNF je vysoce exprimován v dospělém centrálním nervovém systému (CNS) a je kriticky důležitý pro funkci neuronů umístěných v oblastech mozku, které se podílejí na získávání paměti, jako je hipokampus a kůra (Allen et al., 2011). BDNF a jeho receptor TrkB jsou nezbytné pro dlouhodobou potenciaci, Hebbův mechanismus posilující synaptický výstup v reakci na vysokofrekvenční stimulační vlak, stejně jako učení (Allen et al., 2011; Minichiello a kol., 1999).

Dysfunkce BDNF dráhy byla spojena s několika poruchami mozku, včetně Alzheimerovy choroby (Allen a kol., 2011),  schizofrenie  (Xiu a kol., 2009), Huntingtonovy choroby (Zuccato & Cattaneo, 2009) a Rettova syndromu (Zuccato & Cattaneo, 2009 ). Není divu, že neurotrofiny a jejich receptory byly identifikovány jako cíle pro terapeutickou léčbu řady neurodegenerativních a neurologických poruch (Nagahara & Tuszynski, 2011). Léčba založená na exogenních neurotrofinech však selhala v klinických studiích z různých důvodů, včetně krátkého poločasu rozpadu, špatné propustnosti hematoencefalické bariéry (BBB) a účinků mimo cíl (Chan et al., 2017; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Alternativní intervence, které zvyšují endogenní hladiny BDNF nebo zvyšují aktivitu TrkB prostřednictvím životního stylu anebo botanických doplňků, jsou také oblastí velkého zájmu. Pokračující úsilí je vyvíjeno na identifikaci sloučenin odvozených z přírodních zdrojů. Tradiční čínská medicína poskytuje lákavý zdroj potenciálních botanických léků, přičemž několik běžných léků pocházejících z čínského lékopisu bylo používáno po tisíciletí po celé Asii a Indii kvůli jejich terapeutickému nebo jedovatému farmakologickému profilu.

Slibná nootropní houba, známá svým neurotrofickým profilem, je Hericium erinaceus, známá také pod názvem jako lví hříva, která se paradoxně používala k léčbě nesouvisejících onemocnění, jako jsou bolesti žaludku a jako profylaktická léčba rakoviny (Kim et al., 2013). Několik studií zaznamenalo silné neurotrofické účinky spolu s identifikací mnoha bioaktivních složek, včetně polysacharidů, erinacinů, hericerinů, alkaloidů, steroidů a mnoha dalších (Brandalise et al., 2017; Friedman, 2015). Je zajímavé, že hericenony a erinaciny mohou účinně překračovat hematoencefalickou bariéru (Hu et al., 2019) a vykazovat neuroprotektivní účinky jak in vitro, tak in vivo na zvířecích modelech poranění periferních nervů (Wong et al., 2012) a v podmínkách mozku včetně mrtvice (Hazekawa et al., 2010) a Alzheimerovy choroby (Friedman, 2015; Kawagishi & Zhuang, 2008; Mori a kol., 2011).

Bylo prokázáno, že sloučeniny odvozené z extraktů H. erinaceus podporují syntézu a sekreci NGF (Kawagishi et al., 1996; Lai a kol., 2013; Mori a kol., 2009; Raman a kol., 2015; Zhang et al., 2015) a jednat cestou TrkA zahrnující aktivaci MEK/ERK a PI3K/Akt (Haure-Mirande et al., 2017; Phan et al., 2014). Neuroprotektivní účinky zprostředkované NGF/TrkA se však zaměřují převážně na neurony v periferním nervovém systému (Ustun & Ayhan, 2019). V nedávné době bylo navrženo, že extrakt H. erinaceus také ovlivňuje dráhu BDNF v buněčné linii lidského astrocytomu 1321 N1 (Rupcic et al., 2018), v mozku myší (Chiu et al., 2018) a podporuje zvýšení cirkulujících hladin pro-BDNF u lidí (Vigna et al., 2019). Je tedy možné, že extrakt H. erinaceus může ovlivnit centrální neuronální funkci závislou na TrkB.

Abychom tuto myšlenku otestovali, vyčistili a identifikovali jsme několik sloučenin a otestovali jejich schopnost ovlivňovat TrkB signalizaci a morfologii neuronů v hipokampálních neuronech. Léčba extrakty Hericium erinaceus zvýšila růst a větvení neuritu a mikroskopie se strukturovaným osvětlením s vysokým rozlišením odhalila mnohem zvětšenou morfologii růstového čípku. Tento neurotropní účinek byl částečně blokován inhibitorem TrkB ANA-12. Dále jsme zjistili, že doplňky stravy s extraktem Hericia erinaceus významně zlepšily rozpoznávací paměť. Důležité je, že suplementace 20-50krát nižší koncentrací čištěného hericenu A byla stejně účinná při zvyšování rozpoznávací paměti. Testovaní hlodavci vykazovali zvýšené hladiny BDNF a TrkB následných aktivačních efektorů. NDPIH však aktivoval ERK1/2 signalizaci v nepřítomnosti exprese TrkB v HEK-293 T buňkách, což je účinek, který nebyl inhibován ANA-12. Dospěli jsme k závěru, že hericene A působí neznámou komplementární cestou ke zvýšení ERK1/2 signalizace. Celkově naše výsledky ukazují, že hericene A je silný zesilovač paměti, který působí prostřednictvím nové signální dráhy konvergující na signální dráze ERK1/2.

Shrnutí

Ve studii demonstrujeme, že surové a čištěné extrakty nootropní houby Hericium erinaceus mají BDNF-jako neurotrofickou aktivitu jak v kultivovaných hipokampálních neuronech, tak v paradigmatových modelech učení in vivo, což vede k výraznému růstu neuritů a zlepšení paměti. Hericium erinaceus charakteristicky obsahuje aromatické a diterpenové kostry jako aktivní složky, poskytující velký zdroj strukturně příbuzných terpenoidů, jako jsou erinaciny, hericenony, hericeriny, hericeny, hericenoly a erinaceriny, které mohou mít biologickou aktivitu. Ve skutečnosti Hericium erinaceus obsahuje 20 ze všech 24 známých diterpenoidů (Friedman, 2015). Vyčistili jsme čtyři aromatické sloučeniny z CH2Cl2 (C1 až C4) s prenylovými postranními řetězci: NDPIH, hericene A, corallocin A a 4-[3′,7′-dimethyl-2′,6′-oktadienyl]-2-formyl-3-hydroxy-5-methyoxybenzylalkohol a zjistili, že mají schopnost vyvolat silné přežití a neurotrofické odpovědi na neuronálních kulturách v nepřítomnosti (a tím nahradit) suplementaci sérem. Dříve bylo prokázáno, že korallocin A (C3) indukuje expresi NGF a BDNF v astrocytech (Wittstein et al., 2016). Podobně aromatické sloučeniny Hericenones stimulují sekreci NGF z buněk PC12 (Phan et al., 2014) a erinaciny diterpenové sloučeniny stimulují syntézu NGF v jiných in vitro a in vivo systémech (Li et al., 2020; Tsai-Teng a kol., 2016).

Neurotrofiny také regulují plasticitu a růst axonů v dospělém centrálním a periferním nervovém systému (Guthrie, 2007). Exprese mnoha neurotrofických faktorů je však v dospělé CNS výrazně snížena. Exogenní aplikace těchto růstově tolerantních neurotrofických faktorů má terapeutický potenciál vytvořením příznivého prostředí po poranění nervů (Keefe et al., 2017). Suplementace NGF a BDNF byla použita k podpoře přežití a axonálního opětovného růstu poškozených neuronů po poranění míchy (Harvey et al., 2015). V této souvislosti studie in vitro používající celkový extrakt H. erinaceus hlásily regenerační schopnosti na periferních neuronech po laserové mikrodisekci (Ustun & Ayhan, 2019). To otevírá dveře dalším studiím používajícím specifické a silnější deriváty z H. erinaceus k identifikaci jejich potenciálního terapeutického účinku během regenerace axonů.

Podle našeho nejlepšího vědomí je naše studie první, která identifikovala pro-BDNF signalizační aktivitu H. erinaceus a identifikovala hericene A jako aktivní složku této neurotrofické funkce in vitro a in vivo. Naše studie ukazuje, že hericene A zvyšuje rozpoznávací paměť již při koncentracích 5 mg/kg/den. Mediciální houba H. erinaceus je již dlouho známá svou neurotrofickou aktivitou na periferní nervový systém prostřednictvím podpory syntézy NGF (Haure-Mirande et al., 2017; Lai a kol., 2013; Raman a kol., 2015; Ustun & Ayhan, 2019). Bylo prokázáno, že několik sloučenin extrahovaných z H. erinaceus chrání před kognitivním poklesem závislým na stárnutí u divokého typu (Brandalise et al., 2017; Rossi et al., 2018) a na myších modelech Alzheimerovy choroby (Mori et al., 2011; Tsai-Teng et al., 2016) naznačující dosud nedefinovanou aktivitu na CNS. Nedávná studie zjistila, že erinacin A a hericenony C a D byly schopny zpomalit kognitivní pokles v modelu křehkosti (Ratto et al., 2019). Neuroprotektivní účinky byly připisovány schopnosti těchto molekul vyvolat NGF (Mori et al., 2009) a syntézu BDNF (Chiu et al., 2018). V souladu s předchozími studiemi jsme zjistili, že polysacharidy izolované z extraktů H. erinaceus také vykazují neurotrofickou aktivitu. Účinky H. erinaceus na rozpoznávací paměť byly prokázány již dříve a předpokládalo se, že pramení z podpory neurogeneze (Brandalise et al., 2017; Rossi a kol., 2018).

Naše studie ukazuje, že hericene A podporuje neuritogenezi a že tohoto účinku lze dosáhnout při velmi nízkých koncentracích jak in vitro, tak in vivo. Nejvyšší obsah hericenu A byl zjištěn v extraktu H. erinaceus A1 ve srovnání s ostatními druhy. Pro zvýšení produkce těchto sloučenin by mohlo být možné vyvinout nové metody ke zlepšení výběru specifických kmenů H. erinaceus na základě jejich schopnosti produkovat větší množství derivátů hericenu A. Měli bychom také poskytnout další krok směrem k H. erinaceus obohacenému hericenem A, standardizaci markerové sloučeniny pro udržitelné užívání doplňků stravy a léčivých přípravků z H. erinaceus. Na základě našich výsledků navrhujeme, že podávání hericenu A z H. erinaceus může být užitečné pro zlepšení mozkových funkcí a patologií souvisejících s poruchami v in vivo neurodegenerativních modelech onemocnění. Ačkoli jsou k ověření této hypotézy zapotřebí další studie, naše zpráva představuje první krok k prozkoumání potenciálních nootrofních přínosů sloučenin hericenu A izolovaných z houby H. erinaceus.

Od objevu prvního neurotrofinu, NGF, před více než 70 lety, nespočet studií prokázalo jejich schopnost podporovat regeneraci neuritů, předcházet nebo zvrátit degeneraci neuronů a zvýšit synaptickou plasticitu. Neurotrofiny přitáhly pozornost vědecké komunity s cílem zavést terapeutické strategie pro léčbu řady neurologických poruch (Chao et al., 2006). Bohužel jejich skutečné terapeutické aplikace jsou omezené a potenciální využití jejich příznivých účinků zůstává nevyužito (Nagahara & Tuszynski, 2011). Například neurotrofiny mají špatnou perorální biologickou dostupnost a velmi nízkou stabilitu v séru, s poločasy v řádu minut (Zhang et al., 2014), stejně jako minimální permeabilita BBB a omezená difúze v mozkovém parenchymu (Pardridge, 2002). Kromě toho mohou jejich signální sítě receptorů vyvolat nežádoucí účinky mimo cíl, jako je bolest, spasticita a dokonce neurodegenerace (Bergmann et al., 1998; Constandil a kol., 2011; Dyck a kol., 1997; Endo a kol., 2009; Fahnestock a kol., 2001; Fouad a kol., 2013; Mufson a kol., 2012). V důsledku toho byly vyvinuty alternativní strategie ke zvýšení hladin neurotrofinů, zlepšení jejich farmakokinetických omezení nebo cílových specifických receptorů (Longo & Massa, 2013). Identifikace bioaktivních sloučenin odvozených z přírodních produktů s neurotrofickou aktivitou také poskytuje novou naději ve vývoji udržitelných terapeutických intervencí. Derivát hericerinu jsou proto atraktivní sloučeniny pro svou schopnost podporovat pan-neurotrofní účinek s konvergující signální dráhou ERK1/2 downstream a pro svou schopnost podporovat expresi neurotrofinů.

Bude zapotřebí další práce k nalezení přímého cíle Hericerinu schopného zprostředkovat tak silnou pan-neurotrofickou aktivitu a zjistit, zda tato nová cesta může být využita ke zlepšení výkonu paměti a ke zpomalení kognitivního poklesu spojeného se stárnutím a neurodegenerativními onemocněními.

Celý originál: onlinelibrary.wiley.com

HERICIUM ERINACEUS

účinky - video

 90 kapslí á 500 mg

Garance: 40% polysacharidů

Certifikát - níže

100% čistý extrakt, který neobsahuje plnidla ani konzervační látky
jsou použity rostlinné tobolky – vhodné i pro vegetariány a vegany
anglická farmaceutická kvalita

Dávkování:   

• pro prevenci 1 - 2 kapsle denně minimálně 20 minut před a 30 minut po jídle.
• extrakty z hub lze dle potřeby (zdravotního stavu) zkombinovat.
• extrakt z kapsle (kapsle je dvojdílná) můžete vysypat a rozmíchat ve vlažné vodě.

Výrobce:       Pharmacopea, Anglie

ETIKETA NA PŘÍPRAVKU

GARANCE: 40% polysacharidů     

REALITA: 41,6% polysacharidů

10 nejpůsobivějších účinků extraktu z Hericia erinaceus (lví hříva) pro mozek a tělo

Ing. Zdeněk Rozehnal, Oldřich Rolinek

Doplňky stravy s Hericiem

Nejlepší je aplikovat dvojitý extrakt z Hericia erinaceus s garancí 40% polysacharidů. Mělo by se jednat o dvojitý extrakt, jak v alkoholu, tak i ve vodě. Měl by být k dispozici Certifikát garantující kvalitu a vylučující kontaminaci nežádoucími látkami.

Zdroje článku:

1. Lai PL, Naidu M, Sabaratnam V, et al. Neurotrophic properties of the Lion’s mane medicinal mushroom, Hericium erinaceus (Higher Basidiomycetes) from Malaysia. Int J Med Mushrooms. 2013;15(6):539-54.

2. Wong KH, Naidu M, David RP, Bakar R, Sabaratnam V. Neuroregenerative potential of lion’s mane mushroom, Hericium erinaceus (Bull.: Fr.) Pers. (higher Basidiomycetes), in the treatment of peripheral nerve injury (review). Int J Med Mushrooms. 2012;14(5):427-46.

3. Tuszynski MH, Yang JH, Barba D, et al. Nerve Growth Factor Gene Therapy: Activation of Neuronal Responses in Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2015;72(10):1139-47.

4. Colafrancesco V, Villoslada P. Targeting NGF pathway for developing neuroprotective therapies for multiple sclerosis and other neurological diseases. Arch Ital Biol. 2011;149(2):183-92.

5. Wiener CD, De mello ferreira S, Pedrotti moreira F, et al. Serum levels of nerve growth factor (NGF) in patients with major depression disorder and suicide risk. J Affect Disord. 2015;184:245-8.

6. Zhang J, An S, Hu W, et al. The Neuroprotective Properties of Hericium erinaceus in Glutamate-Damaged Differentiated PC12 Cells and an Alzheimer’s Disease Mouse Model. Int J Mol Sci. 2016;17(11).

7. Mori K, Inatomi S, Ouchi K, Azumi Y, Tuchida T. Improving effects of the mushroom Yamabushitake (Hericium erinaceus) on mild cognitive impairment: a double-blind placebo-controlled clinical trial. Phytother Res. 2009;23(3):367-72.

8. Phan CW, David P, Naidu M, Wong KH, Sabaratnam V. Therapeutic potential of culinary-medicinal mushrooms for the management of neurodegenerative diseases: diversity, metabolite, and mechanism. Crit Rev Biotechnol. 2015;35(3):355-68.

9. Saito T, Aoki F, Hirai H, Inagaki T, Matsunaga Y, Sakakibara T, Sakemi S, Suzuki Y, Watanabe S, Suga O, et al. Erinacine E as a kappa opioid receptor agonist and its new analogs from a basidiomycete, Hericium ramosum. J Antibiot (Tokyo) 1998 Nov; 51(11): 983–990.

10. Mori K, Obara Y, Moriya T, Inatomi S, Nakahata N. Effects of Hericium erinaceus on amyloid β(25-35) peptide-induced learning and memory deficits in mice. Biomed Res. 2011;32(1):67-72.

11. Nagano M, Shimizu K, Kondo R, et al. Reduction of depression and anxiety by 4 weeks Hericium erinaceus intake. Biomed Res. 2010;31(4):231-7.

12. Yao W, Zhang JC, Dong C, et al. Effects of amycenone on serum levels of tumor necrosis factor-α, interleukin-10, and depression-like behavior in mice after lipopolysaccharide administration. Pharmacol Biochem Behav. 2015;136:7-12.

13. Zhang J, An S, Hu W, et al. The Neuroprotective Properties of Hericium erinaceus in Glutamate-Damaged Differentiated PC12 Cells and an Alzheimer’s Disease Mouse Model. Int J Mol Sci. 2016;17(11).

14. Sheng X, Yan J, Meng Y, et al. Immunomodulatory effects of Hericium erinaceus derived polysaccharides are mediated by intestinal immunology. Food Funct. 2017;8(3):1020-1027.

15. Mori K, Ouchi K, Hirasawa N. The Anti-Inflammatory Effects of Lion’s Mane Culinary-Medicinal Mushroom, Hericium erinaceus (Higher Basidiomycetes) in a Coculture System of 3T3-L1 Adipocytes and RAW264 Macrophages. Int J Med Mushrooms. 2015;17(7):609-18.

16. Ryu S, Kim HG, Kim JY, Kim SY, Cho KO. Hericium erinaceus Extract Reduces Anxiety and Depressive Behaviors by Promoting Hippocampal Neurogenesis in the Adult Mouse Brain. J Med Food. 2018;21(2):174-180.

17. Zhu L, Wu D, Zhang H, et al. Effects of Atmospheric and Room Temperature Plasma (ARTP) Mutagenesis on Physicochemical Characteristics and Immune Activity In Vitro of Hericium erinaceus Polysaccharides. Molecules. 2019;24(2).

18. Chaiyasut C, Woraharn S, Sivamaruthi BS, Lailerd N, Kesika P, Peerajan S. Lactobacillus fermentum HP3-Mediated Fermented Hericium erinaceus Juice as a Health Promoting Food Supplement to Manage Diabetes Mellitus. J Evid Based Integr Med. 2018;23:2515690X18765699.

19. He X, Wang X, Fang J, et al. Structures, biological activities, and industrial applications of the polysaccharides from Hericium erinaceus (Lion’s Mane) mushroom: A review. Int J Biol Macromol. 2017;97:228-237.

20. Noh HJ, Yang HH, Kim GS, et al. Chemical constituents of Hericium erinaceum associated with the inhibitory activity against cellular senescence in human umbilical vascular endothelial cells. J Enzyme Inhib Med Chem. 2015;30(6):934-40.

21. Kim SP, Moon E, Nam SH, Friedman M. Hericium erinaceus mushroom extracts protect infected mice against Salmonella Typhimurium-Induced liver damage and mortality by stimulation of innate immune cells. J Agric Food Chem. 2012;60(22):5590-6.

22. Wang M, Konishi T, Gao Y, Xu D, Gao Q. Anti-Gastric Ulcer Activity of Polysaccharide Fraction Isolated from Mycelium Culture of Lion’s Mane Medicinal Mushroom, Hericium erinaceus (Higher Basidiomycetes). Int J Med Mushrooms. 2015;17(11):1055-60.

23. Qin M, Geng Y, Lu Z, et al. Anti-Inflammatory Effects of Ethanol Extract of Lion’s Mane Medicinal Mushroom, Hericium erinaceus (Agaricomycetes), in Mice with Ulcerative Colitis. Int J Med Mushrooms. 2016;18(3):227-34.

24. Jiang S, Wang S, Sun Y, Zhang Q. Medicinal properties of Hericium erinaceus and its potential to formulate novel mushroom-based pharmaceuticals. Appl Microbiol Biotechnol. 2014;98(18):7661-70.

25. Therkelsen SP, Hetland G, Lyberg T, Lygren I, Johnson E. Effect of a Medicinal Agaricus blazei Murill-Based Mushroom Extract, AndoSan™, on Symptoms, Fatigue and Quality of Life in Patients with Ulcerative Colitis in a Randomized Single-Blinded Placebo Controlled Study. PLoS ONE. 2016;11(3):e0150191.

26. Abdullah N, Ismail SM, Aminudin N, Shuib AS, Lau BF. Evaluation of Selected Culinary-Medicinal Mushrooms for Antioxidant and ACE Inhibitory Activities. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:464238.

27. Kim YO, Lee SW, Oh CH, Rhee YH. Hericium erinaceus suppresses LPS-induced pro-inflammation gene activation in RAW264.7 macrophages. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2012;34(3):504-12.

28. Geng Y, Zhu S, Lu Z, Xu H, Shi JS, Xu ZH. Anti-inflammatory activity of mycelial extracts from medicinal mushrooms. Int J Med Mushrooms. 2014;16(4):319-25.

29. Lee KF, Chen JH, Teng CC, et al. Protective effects of Hericium erinaceus mycelium and its isolated erinacine A against ischemia-injury-induced neuronal cell death via the inhibition of iNOS/p38 MAPK and nitrotyrosine. Int J Mol Sci. 2014;15(9):15073-89.

30. Lee SR, Jung K, Noh HJ, et al. A new cerebroside from the fruiting bodies of Hericium erinaceus and its applicability to cancer treatment. Bioorg Med Chem Lett. 2015;25(24):5712-5.

31. Li Y, Zhang G, Ng TB, Wang H. A novel lectin with antiproliferative and HIV-1 reverse transcriptase inhibitory activities from dried fruiting bodies of the monkey head mushroom Hericium erinaceum. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:716515.

32. Kim SP, Kang MY, Choi YH, Kim JH, Nam SH, Friedman M. Mechanism of Hericium erinaceus (Yamabushitake) mushroom-induced apoptosis of U937 human monocytic leukemia cells. Food Funct. 2011;2(6):348-56.

33. Li W, Zhou W, Kim EJ, Shim SH, Kang HK, Kim YH. Isolation and identification of aromatic compounds in Lion’s Mane Mushroom and their anticancer activities. Food Chem. 2015;170:336-42.

34. Li G, Yu K, Li F, et al. Anticancer potential of Hericium erinaceus extracts against human gastrointestinal cancers. J Ethnopharmacol. 2014;153(2):521-30.

35. Choi WS, Kim YS, Park BS, Kim JE, Lee SE. Hypolipidaemic Effect of Hericium erinaceum Grown in Artemisia capillaris on Obese Rats. Mycobiology. 2013;41(2):94-9.

36. Yang BK, Park JB, Song CH. Hypolipidemic effect of an Exo-biopolymer produced from a submerged mycelial culture of Hericium erinaceus. Biosci Biotechnol Biochem. 2003;67(6):1292-8.

37. Hiwatashi K, Kosaka Y, Suzuki N, et al. Yamabushitake mushroom (Hericium erinaceus) improved lipid metabolism in mice fed a high-fat diet. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(7):1447-51.